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  • 【论文】 CCR5近膜区在HIV-1病毒感染过程中的作用研究

    作者:谭月 关键词:HIV-1 ; CCR5 ; 近膜区 ; HIV-1疫苗 ; 抗体 机构:清华大学 ; 清华大学 年份:2017
    摘要:艾滋病的治疗或防治需要抗艾药物、抗体或疫苗的不断推陈出新,因此找出病毒感染过程中的关键靶点就成为了艾滋病研究领域的热点。目前已经发现的抗艾药物靶点有很多,包括逆转录酶、整合酶、蛋白酶以及包膜蛋白gp41等。然而,HIV-1的高度变异性使得针对这些靶点的药物在数月甚至数周内就会失去疗效,病毒变异的速度远远超过新药研发的速度,这对于有效疫苗的获得也是巨大的挑战。因此,本研究中我们关注的是保守的宿主细胞表面受体CCR5。我们希望找到CCR5上参与病毒入侵过程的新区域,为设计HIV-1疫苗提供新的靶点。我们利用生物信息学技术对CCR5上潜在的抗原表位进行了预测,三种预测工具给出的结果中都包含了位于CCR5 N端并紧邻第一个跨膜区的一个区域(aa22-38)。根据其所处的特殊位置,我们将其命名为CCR5的近膜区(Membrane proximal region,MPR)。以MPR区域衍生多肽C17作为免疫原,我们在小鼠体内诱导出了较高滴度的C17特异性抗体。假病毒抑制实验结果显示该抗体能够抑制R5嗜性毒株(JRFL、CNE28和CNE49)的感染,而对X4嗜性毒株(HXB2)没有抑制。另外,流式细胞术结果显示针对MPR区域的抗体既不引起CCR5内吞,也不影响胞内钙流水平。这些结果说明MPR区域可能在病毒感染过程中起到重要作用,也提示我们靶向MPR区域的抗体比针对CCR5上其它区域的抗体更有优势。我们又设计了一系列实验来进一步验证MPR区域的重要性。通过假病毒感染实验,我们发现MPR区域被其它几种辅助受体上对应的区域替换以后,受体介导病毒入侵的能力明显下降,并且I23、N24和L32这三个位点的突变对病毒感染影响较大。通过假病毒抑制实验,我们检测了胆固醇偶联多肽(C17-Chol)的抑制活性,发现其对R5嗜性毒株(SF162、JRFL、CNE28和CNE49)有较强的抑制活性,半抑制常数(IC_(50))在低微摩尔级别。另外,C17-Chol失去抑制效果的时间要早于C52L(C肽抑制剂),说明其在gp41六螺旋束形成之前发挥抑制作用,与CCR5和gp120之间发生相互作用的时间相吻合。综上所述,MPR区域在HIV-1病毒感染过程中的重要作用提示我们,其可以作为抗艾药物、抗体和疫苗设计的新靶点。
  • 【论文】 HIV-1 Nef蛋白对宿主限制因子SERINC5拮抗机制的研究

    作者:曲梦 关键词:HIV-1 ; HIV-1Nef ; SERINC5 ; 拮抗机制 ; 降解 机构:吉林大学 ; 吉林大学 年份:2018
    摘要:SERINC5(Ser5)是于2015年首次报道的一种具有10-12次跨膜结构的宿主限制性因子,有着很强的抗HIV-1病毒的功能。区别于其他已经被报道的宿主限制因子,SERINC5的抗病毒能力发挥在HIV-1病毒生命周期的晚期阶段,其主要的作用机制是随着细胞膜包装进病毒,并且包装进病毒的量越大,降低释放病毒感染力的能力越强。多篇文章报道,HIV-1病毒中辅助蛋白Nef蛋白缺失时包装出来的病毒上含有大量的SERINC5蛋白,使得病毒的感染力极低;而当病毒中含有Nef蛋白时,则SERINC5包装进病毒颗粒的含量减少,使病毒恢复了较强的感染力,这说明Nef对SERINC5的拮抗能力很大程度上限制了SERINC5的抗病毒功能。所以,阐明Nef蛋白与SERINC5之间的作用机制对于研究具有新型靶点的抗HIV-1药物至关重要。目前人们对于其拮抗机制的认识仅仅局限于认为Nef会改变SERINC5包装进病毒颗粒的含量,而对于具体的作用机制尚缺少相关的报道。因此本论文根据前期的报道,提出了Nef是通过影响SERINC5在细胞内的蛋白表达量来实现其对SERINC5拮抗作用的假说,并且围绕Nef对SERINC5的拮抗机制,开展了如下的研究内容:首先,验证Nef对SERINC5抗病毒功能的影响,并在此基础上,探究Nef对SERINC5蛋白是否存在降解作用?这种降解作用是通过何种途径实现的?并且进一步探讨了SERINC降解作用与SERINC5抗病毒功能的相关性。研究结果表明:首先,在293T细胞中包装出HIV-1病毒,并通过感染TZMbl细胞来检测病毒感染力,发现SERINC5具有抗病毒功能,并且这种作用具有剂量依赖性,同样的,我们还验证了Nef对SERINC5抗病毒功能具有一定的拮抗能力。其次,通过Western blot、流式细胞术、细胞荧光观察等多种方法,在蛋白水平和细胞水平上证明了Nef具有降解SERINC5蛋白的能力,并且通过药物筛选出了Nef对SERINC5降解的主要作用途径是蛋白酶体途径。最后,证明了抑制Nef对SERINC5的降解途径能够增加SERINC5的抗病毒能力。通过上述实验,我们发现了HIV-1 Nef很可能是通过蛋白酶体途径降解SERINC5来实现其拮抗功能的,如果能够有效的抑制Nef对SERINC5的降解作用,将会很大程度上提高SERINC5的抗病毒功能,这对减少病毒复制、抑制病毒传播是非常有意义的。在今后的研究中,我们将会继续对降解机制进行更细致探究,比如,Nef是否也像Vif,VPU等蛋白一样通过形成泛素蛋白酶体复合物来降解SERINC5蛋白的呢?形成的泛素蛋白酶体复合物有哪些主要的组成成分呢?这些研究将会为新型HIV-1抑制剂的设计与开发奠定基础。
  • 【期刊】 宁夏2017年HIV-1耐药毒株传播情况监测分析

    刊名:中国卫生检验杂志 作者:杨东智 ; 曹慜 ; 吴忠兰 ; 马学旻 关键词:HIV-1 ; 传播耐药 ; 基因亚型 机构:宁夏疾病预防控制中心 ; 宁夏疾病预防控制中心 年份:2018
    摘要:目的了解宁夏未经抗病毒治疗HIV感染人群的HIV耐药毒株传播情况。方法以世界卫生组织"HIV耐药警戒线监测方案"为指导,连续采集2017年7月-12月新确认的宁夏籍HIV感染者血浆样本,进行耐药基因型检测和耐药株传播水平分析。结果 35份样本完成了耐药及基因亚型鉴定,未发现针对蛋白酶抑制剂的相关突变;核苷类逆转录酶抑制剂相关突变株1例,突变位点为A62AV;非核苷类反转录酶抑制剂相关突变株4例,突变位点为V179T/E/VD。但以上突变位点均不是监测相关的突变位点。35例样本的HIV-1亚型为CRF07_BC、CRF01_AE和B亚型。结论宁夏仍属于HIV-1耐药株传播的低流行水平,应持续开展HIV耐药毒株传播的监测。
  • 【期刊】 HIV-1衣壳蛋白抑制剂体外筛选方法研究进展

    刊名:中国药理学通报 作者:张大为 ; 许晓双 ; 常珊 关键词:HIV-1 ; 衣壳蛋白抑制剂 ; 邻近闪烁分析 ; 均相时间分辨荧光 ; 放大化学发光临近均相检测 ; 噬菌体展示 ; 双分子荧光互补 ; 假病毒 ; 虚拟筛选 机构:江苏理工学院生物信息与医药工程研究所 ; 江苏理工学院生物信息与医药工程研究所 年份:2019
    摘要:HIV-1的感染高度依赖其圆锥形的"富勒烯"型衣壳。衣壳由大约1 500个衣壳蛋白组装而成。近年来,衣壳蛋白已成为设计和筛选抗HIV-1药物的理想靶点。目前,文献已报道了多种基于不同原理的HIV-1衣壳蛋白抑制剂的筛选方法,该文将对这些体外筛选方法进行综述。
  • 【期刊】 Galectin家族成员对HIV-1感染巨噬细胞凋亡的影响

    刊名:中国比较医学杂志 作者:王永芳 ; 彭卓颖 ; 李想 ; 丛喆 ; 薛婧 ; 魏强 关键词:半乳糖凝集素家族 ; HIV-1 ; 巨噬细胞 ; 细胞凋亡 机构:北京协和医学院比较医学中心中国医学科学院医学实验动物研究所卫生部人类疾病比较医学重点实验室国家中医药管理局人类疾病动物模型三级实验室新发再发传染病动物模型研究北京市重点实验室 ; 北京协和医学院比较医学中心中国医学科学院医学实验动物研究所卫生部人类疾病比较医学重点实验室国家中医药管理局人类疾病动物模型三级实验室新发再发传染病动物模型研究北京市重点实验室 年份:2018
    摘要:目的通过研究galectin-2、galectin-4、galectin-7、galectin-8、galectin-9对HIV-1感染巨噬细胞凋亡的影响,为清除HIV-1感染巨噬细胞类型的病毒储存库提供参考依据。方法用不同浓度galectin家族成员诱导THP-1细胞凋亡,探索galectins的适宜浓度,利用PMA将单核细胞(THP-1)刺激分化成为巨噬细胞(THP-1-Mφ),然后用制备的HIV-1病毒感染巨噬细胞,最后选用适宜浓度的galectin-2、galectin-4、galectin-7、galectin-8和galectin-9分别处理未感染与HIV-1感染的巨噬细胞并检测其凋亡情况。结果针对巨噬细胞(THP-1-Mφ),未添加galectin家族成员的对照组巨噬细胞(THP-1-Mφ)凋亡率为(4.39±0.74)%,5μmol/L galectin-2、5μmol/L galectin-4、7.5μmol/L galectin-7、3μmol/L galectin-8、1μmol/L galectin-9分别诱导巨噬细胞(THP-1-Mφ)的凋亡率为(4.78±0.41)%、(7.21±1.46)%、(3.78±1.03)%、(5.88±2.08)%、(8.10±4.13)%,各galectin处理组与对照组相比,差异无显著性(P>0.05)。针对HIV-1感染的巨噬细胞(HIV-1-THP-1-Mφ),未添加galectin家族成员的对照组HIV-1感染巨噬细胞(HIV-1-THP-1-Mφ)凋亡率为(12.69±1.16)%;5μmol/L galectin-2、5μmol/L galectin-4、7.5μmol/L galectin-7、3μmol/L galectin-8、1μmol/L galectin-9诱导HIV-1感染的巨噬细胞(HIV-1-THP-1-Mφ)凋亡率分别为(11.69±0.90)%、(17.45±1.30)%、(32.01±1.30)%、(15.77±1.21)%、(19.27±2.13)%,galectin-7处理组与对照组相比,差异有显著性(P<0.001)。结论 Galectin-7不会引起未感染的巨噬细胞发生凋亡,却能特异性诱导HIV-1感染的巨噬细胞发生大量凋亡。
  • 【期刊】 6种藏族药提取物体外抗HIV-1活性的初步探讨

    刊名:临床医药文献电子杂志 作者:冯秋红 关键词:藏族药 ; 提取物 ; HIV-1 ; 抗病毒活性 机构:青海帝玛尔藏药科技开发有限公司 ; 青海帝玛尔藏药科技开发有限公司 年份:2019
    摘要:目的探讨6种藏族药提取物的体外抗HIV-1活性。方法对TZM-bl细胞进行接种培养、细胞毒性实验、HIV-1假病毒单周期感染实验,计算提取物的体外抗病毒活性与细胞毒性,分别用半数毒性浓度(TC50)、半数抑制浓度(IC50)、选择指数SI表示。结果 TC50计算结果显示,野棉花对于TZM-bl细胞的细胞毒性显著低于其他5种藏药提取物;木藤蓼、野棉花、黑心虎耳草提取物的IC50分别为(7.18±0.92)(12.57±1.64)(12.41±1.23),SI均高于6,体外抗HIV-1活性较好。结论木藤蓼、野棉花、黑心虎耳草的抗HIV-1病毒活性较好,且细胞毒性要低于斑花黄堇、黄花铁线莲、短尾铁线莲,可用于临床抗HIV药物的进一步研制。
  • 【期刊】 抑制性受体在HIV-1感染T细胞耗竭中的研究进展

    刊名:中国病毒病杂志 作者:夏欢 ; 陆小凡 ; 粟斌 ; 张彤 ; 吴昊 关键词:抑制性受体 ; T细胞耗竭 ; 免疫耗竭 ; 艾滋病病毒 机构:首都医科大学附属北京佑安医院感染中心艾滋病研究北京市重点实验室 ; 首都医科大学附属北京佑安医院感染中心艾滋病研究北京市重点实验室 年份:2017
    摘要:慢性人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)感染的标志之一是持续的免疫活化及随后出现的耗竭状态。T细胞耗竭定义为多种抑制性受体上调,功能受损,如增殖、分泌细胞因子、细胞毒作用等,最终影响抗病毒免疫反应。阻断抑制性受体通路可以逆转T细胞功能,成为临床免疫治疗的一个潜在目标。本文对抑制性受体的负性免疫调节机制,抑制性受体在HIV-1感染中的最新研究及针对抑制性受体的免疫治疗进行综述。
  • 【期刊】 广州市孕产妇人群HIV-1亚型分布和耐药特征分析

    刊名:疾病监测 作者:吴昊 ; 高凯 ; 张亚丽 ; 徐慧芳 ; 蔡衍珊 ; 韩志刚 ; 梁彩云 ; 黎庆梅 ; 王鸣 关键词:艾滋病病毒1型 ; 孕产妇 ; 亚型 ; 耐药 机构:广州市疾病预防控制中心 ; 广州市疾病预防控制中心 ; 广东药科大学公共卫生学院 年份:2018
    摘要:目的了解广州市孕产妇人群艾滋病病毒1型(HIV-1)亚型和耐药情况。方法收集广州市2009—2014年孕产妇人群HIV-1抗体阳性样本,扩增蛋白酶(PR)和反转录酶(RT)基因序列,测序后构建系统进化树确定亚型,并与斯坦福大学HIV耐药数据库比对进行耐药分析。结果成功获得178份基因片段,其中10份为外籍病例;中国籍病例以CRF01_AE[42.86%(72/168)]和CRF07_BC[31.55%(53/168)]为主,外籍病例以C和CRF01_AE为主,各占30.00%(3/10)。中、外籍病例的亚型分布差异有统计学意义(P<0.001)。样本总体耐药突变率为12.36%(22/178),低度以上耐药率为5.62%(10/178),蛋白酶抑制剂(PIs)、核苷酸反转录酶抑制剂(NRTIs)和非核苷酸反转录酶抑制剂(NNRTIs)耐药率分别为2.81%(5/178)、1.12%(2/178)和2.25%(4/178)。耐药突变率最高的亚型为C亚型[50.00%(3/6)]。5例外籍病例携带耐药突变,其中3例为耐药病例。3.37%(6/178)样本被预测对单类药物呈高度耐药,未发现对多类药物呈高度耐药的样本。结论广州市HIV感染的孕产妇人群中有12种病毒亚型,以CRF01_AE和CRF07_BC为主,耐药突变率及耐药率低,但存在PIs或NRTIs或NNRTIs的高度耐药毒株且外籍病例具有较高耐药突变率和耐药率。
  • 【期刊】 以跨膜蛋白gp41为作用靶点的抗HIV-1药物研究进展

    刊名:国外医药(抗生素分册) 作者:顾觉奋 关键词:人免疫缺陷病毒 ; 高效抗逆转录病毒疗法 ; 艾滋病 ; gp41 ; 融合抑制剂 机构:中国药科大学生命科学与技术学院 ; 中国药科大学生命科学与技术学院 年份:2018
    摘要:当今抗人免疫缺陷病毒(HIV)感染的主要方法是高效抗逆转录病毒治疗法(HAART),它为艾滋病患者提供了最好的希望,因为它阻断了HIV病毒的复制过程,改善患者的生命质量并延长生存。但随着HAART的广泛应用,诸如不良反应和耐药毒株等问题也相继出现,因此人们致力于其他抗HIV药物的研究。以跨膜蛋白gp41为相关靶点的HIV-1融合抑制剂是近年来抗HIV-1药物的研究热点。本文对HIV-1进入抑制剂中HIV融合抑制剂,gp41的结构及融膜机制等进行了介绍,并以gp41为作用靶点的抗HIV-1药物的研究进展作一概述。
  • 【期刊】 2015年浙江省HIV-1新重组型毒株分子亚型特征分析

    刊名:中华预防医学杂志 作者:范钦 ; 张文君 ; 杨介者 ; 何林 ; 丁晓贝 ; 张佳峰 关键词:HIV-1 ; 基因型 ; 分子流行病学 ; 重组结构 机构:浙江省疾病预防控制中心艾滋病与性病预防控制所 ; 浙江省疾病预防控制中心艾滋病与性病预防控制所 年份:2018
    摘要:目的 了解浙江省HIV-1新重组型毒株的分子亚型特征和重组结构.方法 于2015年4—6月,按照感染途径,采用分层随机抽样的方法抽取浙江省新报告的现住址为本省,且经实验室确诊、未接受抗病毒治疗的302例HIV感染者(不包括艾滋病患者)为调查对象.采用调查问卷收集调查对象的性别、户籍地、婚姻状况、传播途径和报告地区等信息.采集HIV感染者至少8 ml静脉血,运用RT-PCR和巢式PCR扩增感染者HIV-1毒株pol区基因序列,通过系统进化树筛选新流行重组型(CRF)毒株和独特重组型(URF)毒株,并对其进行分子亚型分析和重组分析.结果302例感染者中,发现18例感染了新CRF毒株或URF毒株,其中男男性行为传播为15例(83.3%),异性性传播途径为3例(17.7%);感染新CRF毒株为8例(44.4%),分别是CRF55_01B亚型为5例(27.8%)、CRF67_01B亚型为2例(11.1%)和CRF69_01B亚型为1例(5.6%);感染URF毒株为10例(55.6%),其中6例在pol区序列为CRF01_AE亚型和CRF07_BC亚型组成的两段重组毒株,3例在pol区序列为该两种亚型组成的三段重组毒株,另外1例尚不能准确判断其重组结构.重组来源分析的结果显示,浙江省2015年新发现的重组毒株与广东、安徽、河北、云南、辽宁等省份检测发现的毒株有较高同源性,序列相似度为94.4%~98.0%.结论 浙江省新型重组毒株主要为CRF毒株和以CRF01_AE和CRF07_BC为重组结构模式的URF毒株,且均为外地流行传播引进,跨地区形成传播链.
  • 【期刊】 2014年宜宾市HIV-1抗病毒治疗患者耐药情况及分析

    刊名:预防医学情报杂志 作者:黄晓玲 ; 曾宏 ; 王晓燕 ; 袁丹 ; 刘红露 ; 王川勇 ; 苏玲 ; 魏东兵 ; 叶黎 关键词:抗病毒治疗 ; 耐药检测 ; 依从性 ; 病毒载量 机构:四川大学华西公共卫生学院 ; 四川大学华西公共卫生学院 ; 宜宾市疾病预防控制中心 ; 宜宾市疾病预防控制中心 ; 四川省疾病预防控制中心艾滋病确证中心实验室 年份:2017
    摘要:目的 分析宜宾市2014年检测的HIV-1抗病毒治疗半年以上患者的耐药情况,为下一步抗病毒治疗提供依据.方法 对宜宾市艾滋病抗病毒治疗半年以上的患者进行病毒载量检测,对病毒载量结果大于1 000 cps/ml的患者样本的核酸进行PCR和pol基因测序,所得结果登录美国斯坦福大学HIV耐药数据库进行在线分析确定耐药突变情况.结果 447例治疗患者中186例(41.61%)小于病毒载量最低检测限,147例(32.89%)病毒载量结果大于1 000 cps/ml,47例(10.51%)出现不同程度耐药,其中有1例NRTIs出现不同程度耐药,12例NNRTIs出现不同程度耐药,34例对NRTIs和NNRTrIs同时出现不同程度耐药(有2例对NRTIs、NNRTIs以及PIs同时耐药).47例产生耐药的患者中,28例(59.58%)CRF_01AE亚型,7例(14.89%) CRF_08BC亚型,7例(14.89%) CRF_07BC亚型,2例(4.26%)C亚型,剩余3例(6.38%)分型情况不详.结论 宜宾市HIV耐药毒株呈现中度流行态势,已出现耐药情况的患者中,交叉耐药的情况比较普遍,尤其是对NNRTIs的交叉耐药比较严重,部分患者对NRTTs和NNRTTs全部耐药,建议临床医生加强对患者服药督导,提高患者的依从性,并根据耐药情况酌情对患者调整治疗方案.
  • 【期刊】 具有新作用机制的HIV-1逆转录酶抑制剂研究进展

    刊名:药学学报 作者:周忠霞 ; 孙林 ; 康东伟 ; 陈子慧 ; 唐苗苗 ; 李思雨 ; 展鹏 ; 刘新泳 关键词:艾滋病 ; 药物靶标 ; HIV-1 ; 逆转录酶 ; 抑制剂 ; 药物设计 机构:山东大学药学院药物化学研究所化学生物学教育部重点实验室 ; 山东大学药学院药物化学研究所化学生物学教育部重点实验室 年份:2018
    摘要:HIV-1逆转录酶(RT)在病毒复制周期具有重要作用,因此多年来一直是抗病毒药物研发的热点。目前上市的HIV-1 RT抑制剂分为核苷类抑制剂(NRTIs)和非核苷类抑制剂(NNRTIs),它们活性高、疗效好,但同时存在长期服用不良反应大、易产生耐药性等问题。因此,研究新作用机制的RT抑制剂十分必要。近几年,核苷酸竞争性抑制剂、逆转录酶定向的突变诱导抑制剂、引物/模板-竞争性逆转录酶抑制剂、聚合酶-RNase H双重抑制剂、逆转录起始过程抑制剂、肽类抑制剂等新作用机制的HIV-1 RT抑制剂见诸报道,为抗艾滋病药物的研发带来了新的曙光。本文重点介绍这方面的研究进展。
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