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  • 【期刊】 以表皮生长因子受体ErbB为靶点的抗体药物研究进展

    刊名:新乡医学院学报 作者:杨赟 ; 柳鹏 ; 张子恒 ; 张鹏飞 ; 张帆 ; 吕新彦 ; 冯志伟 关键词:肿瘤免疫治疗 ; 抗体药物 ; @@ 机构:新乡医学院基础医学院 ; 新乡医学院基础医学院 年份:2017
    摘要:ErbB家族蛋白属于跨膜受体酪氨酸激酶,特异性表达于乳腺癌及结直肠癌等细胞表面.在乳腺癌及结直肠癌等癌症的治疗中,以ErbB为靶点的抗体药物显示了有效的抗肿瘤活性.本文综述了ErbB家族蛋白功能特点及针对ErbB家族蛋白的抗体药物最新研究背景及进展,将为开发针对该家族蛋白的新型高效抗体提供借鉴和参考.
  • 【期刊】 ErbB信号通路及其对胆囊癌靶向治疗的研究进展

    刊名:中国肿瘤生物治疗杂志 作者:周勇 ; 谭晶 关键词:ErbB信号通路 ; 晚期胆囊癌 ; 腺癌 ; 癌前病变 ; 靶向治疗 机构:昆明医科大学第三附属医院云南省肿瘤医院 ; 昆明医科大学第三附属医院云南省肿瘤医院 ; 昆明医科大学附属延安医院昆明市延安医院 年份:2017
    摘要:胆囊癌是一类具有高度恶性、女性高发、高致死性等特点的肿瘤,传统的化疗和放疗对晚期患者疗效欠佳。随着对ErbB信号通路的深入研究,其在胆囊癌靶向治疗方面表现出了良好的应用前景。ErbB信号通路是目前胆囊癌分子机制研究中的热点,特别是EGFR/ErbB1在胆囊腺癌高表达,而HER2/ErbB2在胆囊癌前病变中高表达,均与不良预后相关,是胆囊癌最具前景的治疗靶标;ErbB信号通路靶基因的异常激活能增强胆囊癌细胞增殖和侵袭力,是胆囊癌的关键性驱动基因。靶向治疗药物干预ErbB信号通路分子可以提高疾病控制率,延长晚期胆囊癌的生存期(PFS和OS)。本文就ErbB信号通路在胆囊癌中发生发展中的作用及其靶向治疗药物的新进展做一综述。
  • 【论文】 伊马替尼继发性耐药胃肠间质瘤中ErbB信号通路的变化

    作者:闫竞一 机构:苏州大学 ; 苏州大学 年份:2017
    摘要:研究目的:伊马替尼(Imatinib)治疗胃肠道间质瘤(GIST)继发性耐药问题日益突出,kit/PDGFRα二次突变不能完全解释耐药机制。从转录组水平观察伊马替尼(Imatinib)继发耐药与原发胃肠间质瘤(GIST)间的Erb B信号通路相关基因及相关非编码RNA表达的差异,并进一步行功能性验证,探讨GIST伊马替尼继发耐药发生机制。研究方法:1、收集3对病人的新鲜伊马替尼继发耐药复发及原发GIST组织随机配对成组行c DNA微阵列芯片实验,研究Erb B信号通路相关基因的表达,应用荧光定量PCR方法及Western blot技术对芯片结果进行验证。2、收集56例手术切除的胃肠间质瘤标本,同時取距癌灶10cm以外的正常组织,采用免疫组化SABC法检测肿瘤组织与正常组织中Erb B4的表达。收集4例病人的原发间质瘤及其复发间质瘤组织,行原代培养5代后植入Balb/c小鼠腋部皮下,成瘤后取出肿瘤行实时荧光定量PCR方法对Erb B4基因表达进行检测。3、利用基因沉默技术,将阴性对照si RNA(si Con)和50n M Erb B4 si RNA(si-h-Erb B4)作用于伊马替尼继发耐药细胞株GIST867,采用MTT法检测细胞增殖抑制,采用流式细胞术检测细胞周期和细胞凋亡的变化,应用RT-P C R术及Western blot技术检测Erb B4,NRG4,PI3K,AKT3,m TOR,p70s6k,SHC,SOS,MYC基因表达及蛋白表达的变化。4、建立GIST小鼠移植瘤的模型,再将荷瘤小鼠随机分为Erb B4基因沉默组(50n M)、伊马替尼对照组(0.1mg/g)、阴性对照组及生理盐水组(0.01ml/g),分别进行瘤内注射,给药20天后,检测肿瘤抑制率,应用RT-P C R术及Western blot技术检测Erb B4,NRG4,PI3K,AKT3,m TOR,p70s6k,SHC,SOS,MYC基因表达及蛋白表达的差异。5、Affymetrix mi RNA芯片实验、Affymetrix lnc RNA芯片实验、环状RNA高通量测序技术检测Erb B信号通路中相关非编码RNA表达的差异,进一步明确伊马替尼继发性耐药GIST中Erb B4信号通路异常激活的机制。研究结果:1、伊马替尼继发耐药与原发GIST间的Erb B信号通路相关基因中,差异表达基因共9个,其中表达上调者9个,下调者0个;上调基因功能主要与细胞周期、细胞分化、细胞生长、蛋白质合成、肿瘤浸润转移、新陈代谢、血管生成等相关;GIST相关基因c-kit(CD117)、CD34在两组间均未见明显差异;荧光定量PCR及Western blot技术验证结果与芯片表达结果一致。2、56例GIST标本瘤组织中Erb B4表达的阳性率为64.3%,正常胃肠组织中均未见阳性表达,GIST中Erb B4的表达与正常胃肠组织有显著差异(P<0.01);Erb B4的过表达与患者肿瘤大小、核分裂数/50HPF之间存在统计学联系(P<0.05);继发耐药复发GIST组织中Erb B4的表达显著高于原发GIST(P<0.05)。3、通过Erb B4 si RNA(si-h-Erb B4)基因沉默,能明显抑制伊马替尼耐药细胞株GIST867的增殖,流式细胞检测表明si RNA沉默Erb B4可以增加其在G0/G1期的细胞比例,降低在S期的细胞比例;Erb B4基因沉默组的细胞凋亡率为(15.930±1.678)%,显著高于对照组(1.257±0.571)%,Erb B4基因沉默后Erb B4,PI3K,AKT3,m TOR,p70s6k,SHC,SOS,MYC基因表达及蛋白表达均显著下调(P<0.01),NRG4无显著差异(P>0.05)。4、动物实验中,荷瘤小鼠Erb B4 si RNA(si-h-Erb B4)基因沉默组抑瘤率为60.663%,显著高于伊马替尼组(12.545%)及阴性对照组(3.638%);Erb B4 si RNA(si-h-Erb B4)基因沉默小鼠成瘤组织后Erb B4,PI3K,AKT3,m TOR,p70s6k,SHC,SOS,MYC基因及蛋白的表达显著低于对照组的表达(P<0.01),NRG4无显著差异(P>0.05)。5、通过Affymetrix mi RNA芯片实验、Affymetrix lnc RNA芯片实验、环状RNA高通量测序技术检测Erb B信号通路中非编码RNA表达的差异,我们发现:(1)伊马替尼继发耐药GIST组和原发GIST组中与Erb B信号通路相关的差异mi RNA共39个,与Erb B4信号通路调控相关的差异mi RNA 10个,分别为hsa-mi R-193a-5p,hsa-mi R-103a-3p,hsa-mi R-570-3p,hsa-mi R-769-5p,hsa-mi R-1226-3p,hsa-mi R-124-3p,hsa-mi R-107,hsa-mi R-150-5p,hsa-mi R-16-5p,hsa-mi R-103a-3p,其中我们考虑hsa-mi R-103a-3p可能是最为重要的调控mi RNA,它的作用可能通过与靶基因Erb B4的配对结合,降解Erb B4m RNA,抑制其翻译,介导转录的下调,对Erb B信号通路进行调控,它的低表达与Erb B4的过表达密切相关,(2)伊马替尼继发耐药GIST组和原发GIST组中与Erb B信号通路相关的差异lnc RNA共4个,分别为:lnc-GABPA-21,lnc-PLXNA2-5,lnc-PRR20A-6,lnc-ZNF333-4,与Erb B4信号通路调控相关的差异lnc RNA为lnc-GABPA-21,lnc-PRR20A-6,lnc-ZNF333-4,可能与PI3K、p70s6k的异常表达导致Erb B4下游m TOR信号通路异常激活有关(3)伊马替尼继发耐药GIST组和原发GIST组中与Erb B信号通路相关的差异circ RNA共15个,分别为:circ RNA_00817;circ RNA_08911;circ RNA_08912;circ RNA_08914;circ RNA_09169;circ RNA_09413;circ RNA_10278;circ RNA_10279;circ RNA_14875;circ RNA_17652;circ RNA_25090;circ RNA_25870;circ RNA_28117;circ RNA_28118;circ RNA_28764,其中与Erb B4信号通路调控相关的差异circ RNA为circ RNA_08911;circ RNA_08912;circ RNA_08914;circ RNA_28764,它们作为mi RNAs的―海绵‖,竞争性结合了mi RNAs,引起了Erb B4,AKT3,p70s6k的过表达并导致Erb B4信号通路异常激活。结论:从以上的实验中我们推测伊马替尼继发性耐药GIST中出现了circ RNA_08911;circ RNA_08912;circ RNA_08914的过表达,它们作为mi RNAs的―海绵‖,竞争性结合了hsa-mi R-103a-3p,降低其抑制Erb B4表达的功能,导致Erb B4过表达,引起下游的m TOR及RAS两条信号通路异常激活(NRG4,PI3K,AKT3,m TOR,p70s6k,SHC,SOS,MYC基因过表达),导致蛋白质合成增加、肿瘤浸润转移,最后产生伊马替尼继发耐药;lnc-ZNF333-4等的过表达可能引起PI3K,p70s6k的过表达并引起Erb B4下游m TOR信号通路异常激活,这些非编码RNA或将成为治疗伊马替尼继发性耐药GIST的新靶点。此外GIST中广泛存在Erb B4的表达,继发耐药复发GIST组织中Erb B4的表达显著高于原发,Erb B4基因沉默可通过下调Erb B4,PI3K,AKT3,m TOR,p70s6k,SHC,SOS,MYC基因表达,引起下游信号通路关闭从而抑制GIST867细胞和小鼠移植瘤的增殖及诱导细胞凋亡,因此Erb B4的过表达可能与胃肠间质瘤发展、恶变、耐药及复发有关,干预Erb B4或与之相关的非编码RNA的表达可能是治疗伊马替尼继发性耐药胃肠间质瘤的有效方法。因此伊马替尼继发性耐药GIST中可能存在kit/PDGFR-α介导的信号途径以外的旁路途径—Erb B4信号传导途径,Erb B4的过表达引起了它们共同的下游信号通路的激活,导致了IM耐药现象的发生。
  • 【期刊】 心肌梗死左室组织中ErbB受体mRNA表达的变化

    刊名:浙江大学学报(医学版) 作者:桂春 ; 王建安 ; 李娜 ; 王燕燕 ; 陈璐 关键词:心肌梗死/病理生理学 ; 心肌/细胞学 ; ErbB受体 ; 实时定量PCR 机构:浙江大学医学院附属第二医院心脏病中心 ; 浙江大学医学院附属第二医院心脏病中心 年份:2008
    摘要:目的:检测在心肌梗死的左室组织中ErbB受体mRNA表达的变化,探讨其可能机制。方法:用180 g左右雄性SD大鼠3只,开胸结扎其前降支,造成前壁心肌梗死,然后关胸继续饲养。1个月后取出心肌梗死心脏的左室组织,对照组取出相同大小正常SD大鼠的左室组织,提取mRNA,做实时定量PCR。体外实验培养新生SD大鼠的心室肌细胞,培养5d后缺氧缺血清24h,分别提取正常心肌细胞和缺氧缺血清心肌细胞的mRNA,做实时定量PCR。结果:在心肌梗死的左室组织中,ErbB2和ErbB4的mRNA表达明显下调,而ErbB3的mRNA表达无显著变化。体外培养的心肌细胞在缺氧缺血清下,能使ErbB2和ErbB4的mRNA表达明显下调,但ErbB3的mRNA表达无变化。结论:在心肌梗死的左室组织中,ErbB2和ErbB4受体mRNA的表达下调,这可能与心肌细胞的缺氧、营养不足和缺乏某些细胞因子的作用有关。
  • 【论文】 新型p53/PDK1及ErbB/HDAC多靶点抗肿瘤化合物的研究

    作者:丁超 关键词:多靶点 ; 选择性 ; 抗肿瘤 ; 药效团 ; 协同作用 机构:清华大学 ; 清华大学 年份:2016
    摘要:相对于单靶点药物,由于肿瘤细胞的异质性与复杂性,基于系统生物学的多靶点药物可能在肿瘤的治疗上具有更好的优势。p53、PDK1、EGFR、HER2以及HDAC这些蛋白在肿瘤细胞的分化、周期调控、凋亡、生存等过程中发挥着重要的作用。许多研究已经证实了p53与PDK1之间以及EGFR/HER2和HDAC之间具有协同的作用机制,因此,设计同时作用于p53/PDK1或EGFR/HER/HDAC的药物可能对提高肿瘤的应答率或克服肿瘤的耐药性有潜在的作用。本论文第一部分是作用于p53/PDK1双靶点的联苯乙烯类化合物的设计、合成及活性研究。以p53/MDM2蛋白蛋白相互作用为靶点,我们设计并合成了5个系列共25个化合物。通过MTT筛选,大部分化合物表现出较好的抗癌活性。通过生物试验,表明目标化合物A3能很好的呈p53依赖的激活细胞内p53和p21的表达水平,延长p53在细胞内的半衰期,竞争性的从p53-HDM2复合物中释放出游离的p53,诱导p53野生型细胞发生G1期阻滞和经由线粒体途径凋亡。后续的实验表明化合物A3还可以以非p53依赖的方式通过抑制PDK1进而阻断AKT通路。化合物A3对肿瘤细胞周期阻滞、凋亡以及良好的体内抑瘤活性可能源于对p53和PDK1的协同作用。本论文第二部分是作用于EGFR/HER2/HDAC多靶点的喹唑啉-异羟肟酸类衍生物的设计、合成及活性研究。通过将Erb B和HDAC抑制剂的关键药效团进行融合,我们得到了2个系列共22个化合物。目标化合物对EGFR,HER2,HDAC1和HDAC6具有极好的抑制活性(化合物G6对EGFR、HDAC1和HDAC6具有最好的抑制活性,IC_(50)值分别为0.12 n M、0.72 n M以及3.2n M),并显著改变了激酶选择性。化合物G2、G6、G16和G18对五种肿瘤细胞具有较为广谱的抑制作用(IC_(50)值介于0.26-16.55μM之间)。目标化合物G6能明显抑制EGFR和HER2在细胞内的磷酸化水平并上调组蛋白H3的表达水平。化合物G6还能以不同的方式对A549细胞和BT-474细胞进行周期阻滞,并且诱导BT-474细胞发生显著的凋亡。这些基于EGFR、HER2和HDAC协同作用机制的多靶点药物可能比其单靶点抗肿瘤药物具备更好的优势。
  • 【专利】 测量ERBB信号传导通路活性以诊断和治疗癌症患者的方法

    作者:B·F·苏利文 ; L·G·莱恩 年份:2015
    摘要:本文提供了用于确定从个体受试者获得的病变细胞样品中的细胞通路的功能状态的方法。这些方法涉及使从受试者获得的病变细胞样品与已知在通路正常发挥作用时干扰特定细胞通路的干扰剂(例如活化剂)接触。在干扰剂存在下,一个或多个生理应答参数的变化指示,干扰剂所靶向的细胞通路在个体受试者中起作用。还提供了选择用于个体受试者的靶向治疗剂的方法。
  • 【期刊】 人乳头状瘤病毒感染与乳腺癌病理分级及C—erbB一2的关系

    刊名:中华医院感染学杂志 作者:谢莉 ; 谢江 ; 陈爱军 关键词:乳腺癌 ; 人乳头状瘤病毒 ; 癌蛋白C-erbB-2 ; 病理 ; 相关性 机构:三峡大学第一临床医学院宜昌市中心人民医院普外科 ; 三峡大学第一临床医学院宜昌市中心人民医院普外科 ; 武汉钢铁公司职工总医院普外科 年份:2014
    摘要:目的通过检测乳腺浸润性小叶癌组织中人乳头状瘤病毒(HPV)一DNA及癌蛋白C—erbB-2表达,分析HPV感染与乳腺浸润性小叶癌病理分级的关系及HPVDNA与C—erbB-2表达的相关性。方法选择2012年1月一2013年1月普外科诊治的乳腺浸润性小叶癌患者102例为研究对象,所有患者均接受手术治疗,取病变组织行病理学检查,检测HPV—DNA及C-erbB-2;分析病变组织中HPV—DNA与乳腺浸润性小叶癌病理分级的关系及HPV—DNA与C-erbB-2表达的相关性。结果102例乳腺浸润性小叶癌患者病理分期I~Ⅳ期中HPV阳性48例,阳性率为47.1%;不同分期患者HPV阳性比例差异无统计学意义;HPV一16RNA阳性率为47.1%,C—erbB-2阳性率为43.1%;I~Ⅳ期HPV一16RNA阳性率分别为33.3%、42.0%、58.3%和70.O%,呈上升趋势;I~Ⅳ期C—erbB-2阳性率分别为27.8%、40.O%、54.2%和60.0%,也呈上升趋势;在乳腺浸润性小叶癌中,HPV一16RNA与C—erbB-2表达呈显著正相关(r一6.43,P〈O.01)。结论乳腺浸润性小叶癌组织中HPV阳性率高,随病理分期的增加,HPV一16RNA阳性率及C—erbB-2阳性率均逐渐升高,且HPV一16RNA与C—erbB-2表达呈显著正相关。
  • 【专利】 2-嘧啶基吡唑并吡啶ErbB激酶抑制剂

    摘要:本发明提供2-嘧啶基吡唑并吡啶化合物,包含所述化合物的组合 物,以及它们的制备方法和它们用作药物的用途。
  • 【专利】 用作erbB酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物

    摘要:本发明提供了式I的喹唑啉衍生物,其中取代基的定义参见正文, 其用于在温血动物如人中产生抗增殖作用,该抗增殖作用单独地或部分 地通过抑制erbB2受体酪氨酸激酶而产生。
  • 【会议】 ErbB受体在糖尿病心肌病中的表达和磷酸化的改变

    作者:桂春 ; 朱立光 ; 胡明 ; 雷蕾 ; 邓燕 机构:广西医科大学第一附属医院西院心内科 ; 广西医科大学第一附属医院西院心内科 年份:2011
    摘要:目的探讨在糖尿病心肌病中ErbB2和ErbB4受体的表达和磷酸化的改变。方法选取8周龄的雄性SD大鼠12只。随机分为糖尿病组和对照组。腹腔注射链脲佐菌素溶液50 mg/kg诱导糖尿病模型,用血糖仪检测鼠尾血血糖,血糖稳定后3天,血糖≥16.7 mmol/L入选糖尿病组。在糖尿病建模后12周,用心脏超声盲法检测左室舒张末内径(LVEDD)和收缩末内径(LVESD)、左室射血分数(LVEF)、左室短轴缩短率(LVFS)和心率;测定大鼠体质量、心脏质量并计算心脏质量/体质量;Masson染色观察心肌间质纤维化程度;real time PCR检测心肌组织ErbB2和ErbB4受体mRNA的表达;Western Blot检测心肌组织ErbB2和ErbB4受体的磷酸化。结果与对照组比较,糖尿病组LVEDD显著减少(P<0.01),LVESD显著增大(P<0.01),LVEF显著下降(P<0.05),LVFS显著降低(P<0.05),心率显著加快(P<0.01)。糖尿病组心脏质量/体质量(4.56±0.94 mg/g)明显高于对照组(2.62±0.49 mg/g)(P<0.01)。糖尿病组心肌胶原容积分数(15.53%±1.57%)明显高于对照组(4.50%±1.08%)(P<0.01)。糖尿病组中ErbB2和ErbB4受体mRNA的表达较对照组显著下降,受体磷酸化也显著减少。结论糖尿病大鼠12周后心功能显著下降,NRG1/ErbB信号传导的减弱可能参与了糖尿病心肌病的发生及发展过程。
  • 【专利】 使用cMET和AXL抑制剂和ErbB抑制剂治疗癌症的方法

    摘要:本发明涉及治疗患者的癌症的方法,其包括给予所述患者治疗有效量的:a)式A化合物或其可药用盐,其中R1-R4、p和q如定义的那样;以及(b)erbB抑制剂,其抑制erbB-1或erbB-2或erbB-3受体或它们的组合。本发明的方法致力于在本领域中发现一种组合疗法的需要,所述组合疗法显示出比先前披露的疗法更有效的证据。
  • 【专利】 预测肿瘤对erbB受体药物的反应性的方法

    作者:K·胡地森 ; M·C·索思 ; G·马沙尔 ; M·萨姆 年份:2005
    摘要:本发明涉及选择患有或被怀疑患有肿瘤的哺乳动物进行erbB受体 药物治疗的方法,其包含测试来自哺乳动物的生物样品对如本文所定 义的表1或2中列出的任一个基因的表达,从而预测对erbB受体药物 作出反应的提高的可能性。优选的基因包括下述的任一种:NES, GSPT2,ETR101,TAZ,CHST7,DNAJC3,NPAS2,PIN1,TCEA2, VAMP4,DAPK1,DAPK2,MLLT3,TNNC1,KIAA0931,ACOX2, EMP1,SLC20A1,SPRY2或PGM1。
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