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  • 【专利】 一种寡糖类化合物在神经保护方面的应用

    摘要:本发明涉及式(I)所示的寡糖类化合物(包括甘露糖寡糖,纤维糖寡糖和麦芽糖寡糖)及其立体异构体、互变异构体、溶剂合物或前药在神经保护方面的应用。式(I)中,n表示0或1-5的整数。
  • 【会议】 分子靶向抗肿瘤药物和生物标志物

    作者:耿美玉 机构:中国科学院上海药物研究所 ; 中国科学院上海药物研究所 年份:2013
    摘要:近年来,分子靶向抗肿瘤药物的学术价值、社会效益及经济效益得到不断体现和确证,已经成为当今国际抗肿瘤药物研究和开发的主流。分子靶向药物是区别于传统细胞毒类药物的新型抗肿瘤药物,主要作用于在正常细胞和肿瘤细胞中差别巨大的调控细胞增殖生长的关键分子及其信号转导通路,具有对肿瘤的选择性高、毒
  • 【期刊】 新型抗阿尔茨海默病药物甘露寡糖二酸

    刊名:中国药理学与毒理学杂志 作者:耿美玉 关键词:阿尔茨海默病 ; 甘露寡糖二酸 机构:中国科学院上海药物研究所 ; 中国科学院上海药物研究所 年份:2017
    摘要:目的阿尔茨海默病(AD),是一种由多因素引起的神经系统退行性疾病,严重危害人类健康。目前临床治疗药物主要为胆碱酯酶抑制剂等疾病症状改善药物,存在疗效不确切、毒副作用大等缺点,无法有效防止AD的进展。因此开发能够改变疾病进程的抗AD药物是目前医药界共同关注的焦点。方法采用基于SPR的芯片筛选方法,针对糖库进行筛选;采用一系列的生物化学和物理方法,观察对amyloidβ(Aβ)聚集以及神经毒性的影响;采用转基因动物模型,观察对转基因动物行为学的影响。结果我们通过筛选获得国际首个靶向Aβ的寡糖分子——971。核磁共振技术直接证明971能够与Aβ多位点结合;通过其独特的结合方式,971能够抑制Aβ聚集,并且能够促进已经聚集的Aβ解聚,同时抑制Aβ的神经毒性。体内研究表明971能够明显改善转基因小鼠的学习记忆能力以及日常生活能力。Ⅱ期临床研究表明,971安全性好、能明显改善轻中度AD患者认知功能障碍。临床Ⅲ期正在进行中。结论 971有望成为近十几年来首个靶向Aβ的抗AD新药。
  • 【会议】 基于碎片方法的N-异噁唑-5-酰胺类HSP90抑制剂的发现

    作者:耿美玉 ; 陈丹琦 ; 沈爱军 ; 李健 ; 石峰 ; Wuyan Chen ; 任景 ; 黄敏 ; 刘红椿 ; 许叶春 ; 王昕 ; 陈奕 ; 杨敏 ; 何建华 ; 王月琴 ; 王丽萍 ; 熊兵 ; 沈竞康 关键词:HSP90 ; 抑制剂 ; 基于碎片的药物发现 ; 晶体学 机构:中国科学院上海药物研究所新药研究国家重点实验室药物化学研究室 ; 中国科学院上海药物研究所新药研究国家重点实验室药物化学研究室 ; 中国科学院上海药物研究所新药研究国家重点实验室肿瘤药理研究室 ; 中国科学院上海应用物理研究所 ; 中国科学院上海药物研究所药物发现与设计研究中心 年份:2014
    摘要:分子伴侣HSP90在多种癌症中功能异常,使得HSP90成为癌症治疗中一个很有前途的靶点。我们从基于片段的设计出发,设计合成了一类包含4,5-二芳基异噁唑母核结构的小分子化合物,并进行了构效关系的研究。这类化合物在荧光偏振检测法中显示较强的结合力,对A549细胞有较强的增殖抑制作用。其中108(SCC-114)的IC_(50)=0.030μM,在多种肿瘤细胞上显示抑制作用,平均GI_(50)90 nM。另外化合物108(SCC-114)能通过抑制HSP90降低其客户蛋白的水平同时对HSP70和27无影响。体内实验显示化合物108(SCC-114)有较好的药代性质,对U87肿瘤模型的抑制T/C=18.35%(50mg/kg q3w/2.5w)。因此化合物108(SCC-114)是一个有研发前景的HSP90抑制剂。
  • 【专利】 组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其应用

    摘要:本发明提供了一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其用途。具体地,本发明提供了式(I)化合物及其药学上可接受的盐,其中,各基团的定义如说明书中所述。本发明还提供了该类化合物的制备方法。本发明的式(I)化合物可通过抑制组蛋白去乙酰化酶(HDACs),特别是I类组蛋白去乙酰化酶(HDAC1、HDAC3等亚型),用于治疗由组蛋白去乙酰化酶介导的一系列疾病,具体包括治疗实体瘤、白血病等肿瘤疾病、以及神经退行性疾病等。
  • 【专利】 丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂及其应用

    作者:耿美玉 ; 李剑 ; 黄敏 ; 刘毅夫 ; 唐帅 ; 兰小晶 ; 朱进 年份:2016
    摘要:提供丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂及其应用。具体地提供式X化合物Ra‑S‑S‑Rb或其药学上可接受的盐,所述化合物具有优异的抑制丙酮酸脱氢酶激酶活性和抗肿瘤效果。还提供了含有所述化合物的药物组合物以及在抑制丙酮酸脱氢酶激酶和抗肿瘤方面的应用。
  • 【专利】 一种2-氨基嘧啶类化合物的药用组合物及其制备方法

    作者:耿美玉 ; 陈庆财 ; 丁健 ; 丁克 ; 金雪锋 ; 谢华 年份:2017
    摘要:本发明提供了一种2‑氨基嘧啶类化合物的药用组合物。具体地,本发明提供了一种包含N‑((5‑((5‑氯‑4‑((萘‑2‑基)氨基))嘧啶‑2‑基)氨基)‑2‑((N‑甲基‑N‑二甲氨基乙基)氨基)‑4‑甲氧基苯基)丙烯酰胺的药用组合物,以及制备所述药用组合物的方法。
  • 【专利】 一类组蛋白去甲基化酶JMJD3抑制剂及其制备方法和用途

    作者:耿美玉 ; 沈竞康 ; 熊兵 ; 胡剑萍 ; 李佳 年份:2015
    摘要:本发明涉及通式(I)的化合物,其立体异构体、可药用盐、前药、溶剂化物、水合物、酯和晶型。本发明通式(I)的化合物可抑制组蛋白去甲基化酶JMJD3,用于调控细胞的表观状态和治疗由组蛋白去甲基化酶JMJD3介导的一系列疾病和症状,具体包括治疗肺癌、肝癌、初级霍奇金淋巴瘤、一些血液学恶性肿瘤、炎症以及自免疫疾病等。
  • 【专利】 一类多取代喹诺酮类化合物及其制备方法和用途

    作者:耿美玉 ; 龙亚秋 ; 李博文 ; 艾菁 ; 许忠良 年份:2016
    摘要:本发明提供了一类多取代喹诺酮类化合物及其制备方法和用途,具体地,本发明提供了一种如下式Ⅰ所示的多取代喹诺酮化合物,其光学异构体,及药学上可接受的盐或溶剂合物,其中各基团的定义如说明书中所述。本发明的喹诺酮化合物具有优良的c-Met抑制活性,可以用于c-Met活性或表达量相关疾病的治疗。
  • 【专利】 一种2,4-二氨基嘧啶类衍生物、其制备方法及用途

    作者:耿美玉 ; 张翱 ; 宋子兰 ; 艾青 ; 刘志清 ; 陈奕 ; 彭霞 ; 丁健 年份:2016
    摘要:本发明公开了一种2,4-二氨基嘧啶类衍生物,及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物。同时还公开了其制备方法及用途。所述2,4-二氨基嘧啶类衍生物,及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物可以作为酪氨酸激酶抑制剂。
  • 【会议】 第一代高选择性PDHK1共价靶向探针发现和抗肿瘤精准治疗

    作者:耿美玉 ; 刘毅夫 ; 谢作权 ; 赵丹 ; 罗成 ; 黄敏 ; 李剑 关键词:丙酮酸脱氢酶激酶 ; 共价抑制剂 ; 老药二次开发 ; 抗肿瘤药物 机构:华东理工大学药学院 ; 华东理工大学药学院 ; 中国科学院上海药物研究所 年份:2017
    摘要:丙酮酸脱氢酶激酶(PDHK)是葡萄糖代谢从线粒体氧化向无氧糖酵解转化的关键调控酶。PDHK有四个亚型PDHK1-4,其中PDHK1与癌症的恶性程度紧密相关。我们针对自建的老药探针库,采用基于分子靶标PDHK1抑制活性的高通量筛选实验,发现了一个靶向老药探针福美双具有强效的PDHK1抑制活性(图1)。通过对老药福美双的二次开发,首次发现福美双及其类似物JX06是一类全新作用机制的PDHK1共价抑制剂,通过二硫键共价结合到PDHK1的一个保守的半胱氨酸残基Cys240,导致识别并结合到PDHK1的ATP结合域(催化域)附近的一个疏水性区域(口袋)。JX06与Cys240共价结合后通过范德华力诱导Arg286构象发生变化,阻碍ATP进入到PDHK1的催化口袋,从而影响PDHK1的酶催化活性而发挥酶抑制作用。尽管探针分子JX06通过形成二硫键发挥激酶抑制作用,但它对其余323种常见激酶的选择性非常好,且表现出中等的体内抗肿瘤药效。进一步研究发现产酸率(ECAR)与耗氧率(OCR)的比值可以作为肿瘤细胞是否对PDHK1抑制剂敏感的判定参数。ECAR/OCR>0.5的肿瘤细胞对PDHK1抑制剂特异性敏感,导致ROS的增加和明显的细胞凋亡现象。这为基于肿瘤代谢的精准治疗和PDHK1抑制剂的临床发展提供了全新的理论基础[1]。通过测试共价抑制剂与靶标结合的kinact/Ki值,证实JX06对PDHK亚型的选择性较差,考虑到PDHK1-4具有不同的组织分布和功能,非选择性限制了JX06的药物开发。我们进一步设计合成近100个JX06新结构衍生物,从中发现第一代高选择性PDHK1共价抑制剂JX27,其对PDHK2、3和4分别具有42倍、46倍和100倍的选择性(图1)。分子对接模拟出JX27与PDHK1-4的相互作用模式,综合考虑JX27与口袋的契合程度,以及与共价反应位点处Cys残基距离,解释了JX27对PDHK1选择性共价抑制机制[2]。
  • 【期刊】 GXXXG结构对老年性痴呆相关蛋白功能调节研究进展

    刊名:中国药理学通报 作者:耿美玉 ; 吴彦霖 ; 辛晓洁 ; 辛现良 关键词:GXXXG结构 ; Aβ生成 ; Aβ聚集 ; 老年性痴呆 ; 淀粉样前体蛋白 ; γ分泌酶 机构:中国海洋大学医药学院分子药理室 ; 中国海洋大学医药学院分子药理室 ; 海洋药物教育部重点实验室 ; 潍坊医学院 ; 中国科学院上海药物研究所国家新药研究重点实验室肿瘤药理组 年份:2011
    摘要:Aβ是阿尔采末病(Alzheimer's disease,AD)最重要的致病因子之一,也是当前国际抗AD药物研究的热点。Aβ生成抑制剂是抗AD药物研究的重要方向之一。研究发现,与Aβ生成相关的蛋白,包括淀粉样前体蛋白APP,γ分泌酶复合物组成蛋白PS-1和APH-1,跨膜区均有一特殊蛋白序列GXXXG的结构修饰,GXXXG修饰通过自身形成二级结构,从而影响下游Aβ的生成和聚集。该文通过阐述GXXXG结构对AD相关蛋白功能的调节,为以GXXXG结构为靶向,进而影响Aβ生成的抗AD药物研究提供思路拓展。
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