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  • 【论文】 富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成

    作者:李银 关键词:富马酸替诺福韦二吡呋酯 ; 抗艾滋病和乙肝病毒 ; 合成 ; 工艺 ; 质量稳定 机构:河北科技大学 ; 河北科技大学 年份:2016
    摘要:艾滋病(AIDS)和乙型肝炎(HBV)等疾病多年来给人们的生命健康带来了很大的痛苦,而富马酸替诺福韦二吡呋酯作为一种新型核苷类逆转录酶的抑制剂显出了良好的抗病毒活性,可以很好地抑制癌病病毒和乙肝病毒。富马酸替诺福韦二吡呋酯已经于2001年在美国上市用于治疗成人HIV感染,后经FDA批准于2008年用于治疗HBV感染,是一种重要的抗艾滋病毒药物和抗乙肝病毒药物。富马酸替诺福韦二吡呋酯的工业化具有重大的社会效益和经济效益,具有广阔的市场前景,对富马酸替诺福韦二吡呋酯工艺的研究就十分有意义。本论文在经过多个实验确定,替诺福韦与氯甲基碳酸异丙酯在相转移催化剂下,直接缩合生产替诺福韦二吡呋酯,再与富马酸成盐得到富马酸替诺福韦二吡呋酯。选择的路线是以R-环氧丙烷为原料,与腺嘌呤缩合生成(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤,再与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯经醚化生成(R)-9-[2-(二乙氧膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤,水解得到替诺福韦,总收率约45%。该路线以R-环氧丙烷为原料,经缩合,醚化,水解三步反应合成替诺福韦,反应步骤较少,条件温和,适合工业化。经过对该供试品的IR、NMR(1HNMR、13CNMR)、ESIMS谱图的测定及解析,结果与富马酸替诺福韦二吡呋酯分子结构一致。确定了富马酸替诺福韦二吡呋酯的分子结构正确。我们对析晶方式进行了详细研究,发现:搅拌析晶时,晶粒较细,发黏,过滤困难。而静置析晶时晶粒较大,较松散,容易过滤,在至20~30℃静置析晶,能进一步改善过滤情况。因此我们选择降温至5~10℃,再静置析晶。
  • 【论文】 替诺福韦酯对神经的损伤与机制研究

    作者:程艳红 关键词:替诺福韦酯 ; SH-SY5Y细胞 ; 神经元细胞 ; 鼠脑片神经元 ; 细胞凋亡 机构:河南大学 ; 河南大学 年份:2017
    摘要:目的:应用替诺福韦酯溶液作用于体外培养的SH-SY5Y细胞、神经元和鼠脑片神经元,观察不同浓度替诺福韦酯溶液对细胞存活率、凋亡及相关指标的影响。研究以不同类型的细胞为模型,初步探讨替诺福韦酯对神经的损伤和作用机制及替诺福韦酯长期应用与艾滋病脑病的关系。方法:通过MTT比色法检测替诺福韦酯对细胞存活率的影响;酶标法检测替诺福韦酯对细胞培养液中LDH活性的影响;利用Hoechst-33342染色观察替诺福韦酯对细胞形态上的变化特征;应用原位末端转移酶标记法(TUNEL)和Annexin V/PI标记染色流式细胞仪检测替诺福韦损伤细胞的凋亡情况;细胞丙二醛(MDA)测试试剂盒测定细胞内丙二醛(MDA)的量;DCFH-DA染色法检测细胞内活性氧(ROS)水平;TUNEL法检测替诺福韦酯对脑片神经细胞凋亡的影响;Caspase-3试剂盒检测替诺福韦酯对细胞内Caspase-3的活化程度的影响。结果:MTT法和LDH法结果发现替诺福韦酯抑制SH-SY5Y细胞和神经元细胞的生长,随着替诺福韦酯浓度的增加对细胞的抑制作用越明显(P<0.05),说明替诺福韦酯氧化损伤细胞。替诺福韦酯导致SH-SY5Y细胞和神经元细胞的形态发生改变,具体变现为染色质凝聚,细胞核浓缩和边缘化,出现凋亡小体等细胞凋亡的表现特征;TUNEL法和Annexin V/PI标记染色检测显示替诺福韦酯(10umol/L、20umol/L、40umol/L)处理72h细胞后,细胞的凋亡率与对照组相比明显升高(P<0.01);细胞的氧化和抗氧化之间的相关物质或酶发生变化,细胞内ROS和MDA的量增加,Caspase-3活化也明显升高(P<0.01)。小鼠脑片神经细胞经10umol/L、20umol/L、40umol/L替诺福韦酯处理72h后出现大量神经细胞凋亡,且呈浓度依赖性(P<0.01)。结论:(1)替诺福韦酯作用于SH-SY5Y细胞和神经元细胞降低细胞的存活率,且使LDH水平升高,说明替诺福韦酯对神经具有明显毒性。(2)替诺福韦酯对神经的损伤体现在诱导细胞凋亡且呈浓度依赖性。(3)替诺福韦酯诱导神经细胞凋亡的机制主要是生成大量的ROS、进而使MDA和Caspase-3活化升高且呈浓度依赖性。
  • 【专利】 一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法

    作者:黄俊 ; 崔阳文 ; 张平 ; 黄浩喜 ; 李英富 ; 苏忠海 年份:2017
    摘要:本发明属于药物化学领域,具体涉及一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法,包括以下步骤:1)将替诺福韦、有机碱、催化剂和反应溶剂混合得到混合液;所述催化剂为4‑二甲氨基吡啶;2)在所述混合液中加入氯甲酸异丙基碳酸酯反应;3)分离,得到替诺福韦二吡呋酯。本发明选用催化剂4‑二甲氨基吡啶(DMAP)作为催化剂,无需重结晶等提纯方式即可控制单酯杂质小于4%,工艺相同条件下,采用其它催化剂制得产品中单酯杂质含量为9~14%,无催化剂情况下为15~20%。
  • 【专利】 一种替诺福韦艾拉酚胺的制备方法

    作者:赵跃 ; 陈力 ; 谭学优 ; 袁利 年份:2017
    摘要:本发明公开了一种替诺福韦艾拉酚胺的制备方法,具体步骤如下:PMPA经过与氯化试剂加热反应得到PMPA‑2Cl;PMPA‑2Cl通过一锅法先后与苯酚和L‑丙氨酸异丙酯反应得到TAF‑RS;TAF‑RS经过纯化得到替诺福韦艾拉酚胺;所述氯化试剂为氯化亚砜、三氯化磷、无氯化磷、草酰氯中的一种;一锅法是在‑30~‑20℃条件下,在有机溶剂中将PMPA‑2Cl在有机碱存在下先与苯酚反应后,再加入L‑丙氨酸异丙酯反应。本发明的合成工艺,避免繁琐的操作流程,简化了反应步骤,且原料易得,反应温和,成本较低,适合工业化生产。
  • 【专利】 一种替诺福韦艾拉酚胺的制备方法

    作者:张巍 ; 廖文胜 年份:2018
    摘要:本发明开发了一种替诺福韦艾拉酚胺的制备方法,其制备步骤是(R)‑9‑(2‑磷酸甲氧基丙基)‑腺嘌呤(TAF‑01)与L‑丙氨酸异丙酯盐酸盐(TAF‑02)进行缩合反应得到TAF‑03,随后与亚磷酸三苯酯反应得到高手性纯度的替诺福韦艾拉酚胺(TAF‑04),手性纯度大于99%。该工艺原料简单易得,产生三废少,对环境友好,反应条件温和,非常有利于该原料药的工业化生产。
  • 【专利】 一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法

    作者:郝志海 ; 王翠翠 ; 路福新 ; 郭超 ; 王君 ; 张允 ; 仇渡先 ; 崔宁 年份:2018
    摘要:本发明提供一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法,经过醚化、水解、缩合、精制反应得到产率高、易于纯化、适于工业化大量生产的替诺福韦二吡呋酯。
  • 【专利】 一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法

    作者:吕燕华 年份:2016
    摘要:本发明公开了一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法,该制备方法包括:在缚酸剂存在下,将替诺福韦与卤代甲基异丙基碳酸酯在离子液体中反应得到替诺福韦二吡呋酯。本发明的替诺福韦二吡呋酯的制备方法,避免使用大量刺激性N‑甲基吡咯烷酮以及相转移催化剂,降低了成本、减少了后处理的工作量,反应时间有效缩短并且取得了良好的收率。
  • 【期刊】 富马酸磷丙替诺福韦的相关专利分析

    刊名:河南科技 作者:王晓晨 ; 陆皞然 关键词:富马酸磷丙替诺福韦 ; 专利 ; 分析 机构:国家知识产权局专利局专利审查协作天津中心 ; 国家知识产权局专利局专利审查协作天津中心 年份:2018
    摘要:富马酸磷丙替诺福韦是一种新型核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI),临床用于治疗慢性乙型肝炎。本文通过对富马酸磷丙替诺福韦的相关专利进行分析,为我国医药企业对于该药物的研究提供建议。
  • 【期刊】 富马酸替诺福韦二吡呋酯杂质的合成

    刊名:合成化学 作者:黄小光 ; 朱少璇 ; 陈金瑞 关键词:富马酸替诺福韦二吡呋酯 ; 腺嘌呤 ; 杂质 ; 合成 ; 质量控制 机构:广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 ; 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 年份:2018
    摘要:为控制富马酸替诺福韦二吡呋酯的产品质量,以腺嘌呤为起始物料,合成了5种杂质:(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-醇,(R)-【{[1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-基]氧基}甲基】磷酸,【【{[(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-基]氧}甲基】(羟基)磷酸】氧】甲基异丙基碳酸酯,【【【{[(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-基]氧}甲基】(异并氧基)磷】氧】甲基异并氧基碳酸酯和(R)-异丙基【9-【2-【【双{[(异丙氧羰基)氧]甲氧}磷】甲氧基】丙】-9H-嘌呤-6-基】氨基碳酸酯,其结构经UV-Vis,1H NMR,13C NMR,MS(ESI)和元素分析确证。
  • 【期刊】 富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成

    刊名:精细化工 作者:严楠 ; 林春花 ; 熊云奎 ; 夏剑辉 ; 廖维林 关键词:碘甲基碳酸异丙酯 ; 富马酸替诺福韦二吡呋酯 ; 微波辅助 ; 医药与日化原料 机构:江西师范大学江西省精细化工重点实验室 ; 江西师范大学江西省精细化工重点实验室 ; 江西师范大学国家单糖化学合成工程技术研究中心 年份:2014
    摘要:该文对以R-碳酸丙烯酯为原料的富马酸替诺福韦二吡呋酯合成工艺进行了改进。改进的反应步骤是采用微波辅助盐酸加快磷酸酯水解,乙醇镁促进烷基化反应,和碘甲基碳酸异丙酯作为有效酯化试剂。改进后的合成工艺总收率从24%提高到33.5%。并且对环境污染较少和总成本较低,适合于工业化生产。
  • 【论文】 替诺福韦酯挽救多重耐药慢性乙型肝炎

    作者:缪幼菡 关键词:乙型肝炎 ; 慢性 ; 多重耐药 ; 替诺福韦酯 ; 挽救治疗 机构:苏州大学 ; 苏州大学 年份:2018
    摘要:目的:探讨替诺福韦酯(Tenofovir disoproxil fumarate,TDF)为基础的挽救方案对多重耐药慢性乙型肝炎(Chronic hepatitis B,CHB)的有效性及安全性。方法:选取2013年6月至2017年6月苏州大学附属第一医院感染科门诊接受核苷(酸)类药物(Nucleos(t)ide analogs,NAs)抗病毒治疗过程中疗效不佳后经血清乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)DNA PCR产物直接测序法确诊为多重耐并有连续12个月门诊随访资料的患者24例。其中13例患者采用TDF300mg/日的单药挽救治疗方案,11例患者采用TDF300mg/日+恩替卡韦(Entecavir,ETV)0.5mg/日的联合挽救治疗方案。24例患者连续随访观察12个月,比较挽救治疗前和挽救治疗后第1、3、6、9、12个月HBV DNA病毒载量、HBV血清学标志物、肝肾功能。采用Kaplan-Meier曲线(Log-rank检验)评估完全病毒学应答(Complete virological response,CVR)累积率、丙氨酸氨基转移酶(Alanine aminotransferase,ALT)水平复常累积率,并比较多重耐药CHB患者TDF单药与TDF联合ETV两种挽救治疗方案的是否均能有效抑制多重耐药病毒株复制。结果:CVR累积发生率及ALT复常累积发生率在TDF为基础的挽救方案开始后均随观察时间的延长逐渐增高,在随访第1、3、6、9、12月时CVR的累积发生率分别为:8.3%、25.0%、45.8%、62.5%和95.8%;ALT复常累积发生率在第1、3、6、9、12月的发生率分别为33.3%、66.7%、87.5%、91.7%和100%。分别比较挽救治疗前与挽救治疗后5个随访时间点的CVR率及ALT复常率,P值均<0.001;随访终点时TDF单药组与TDF联合ETV组CVR累积发生率无显著差异(Log-Rank P=0.483)。TDF挽救治疗后6个月、12个月的e抗原血清学转换率分别为7.69%(1/13)、15.38%(2/13),与挽救治疗前相比,差异无统计学意义;安全性与耐受性评估:治疗期间,所有患者均显示良好的药物耐受性,12月随访观察期间血清肌酐、血磷、乳酸均在正常值范围内。仅1例患者在随访第1个月时出现头晕、乏力,后自行好转,无患者监测到不良反应事件发生。结论:1)以TDF为基础的挽救方案对多重耐药CHB患者安全有效。2)TDF单药与TDF联合ETV的挽救方案均能有效抑制体内多重耐药病毒株的复制。
  • 【专利】 一种富马酸替诺福韦酯的合成方法

    作者:樊超 年份:2015
    摘要:本发明提供了一种富马酸替诺福韦酯的合成方法,反应条件温和,生产成本低,产品收率高、质量好,便于工业化生产。
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