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  • 【会议】 肿瘤免疫治疗存在的问题和改进途径

    作者:张叔人 机构:中国医学科学院肿瘤医院 ; 中国医学科学院肿瘤医院 年份:2018
    摘要:肿瘤手术、放疗和化疗三大疗法为拯救癌症患者做出了重要贡献,但各有利弊,而且发展空间相对较小。而免疫疗法在肿瘤治疗领域产生了重大突破,已成为肿瘤治疗的第四大疗法,而且发展潜力较大。然而,免疫疗法同样存在许多问题。在免疫细胞疗法中多年来临床研究的LAK、CIK、DC-CIK、TIL细胞等过继免疫治疗,以及DC疫苗等,这些细胞制剂本身毒副作用很低,有些患者疗效不错,但是总体治疗效果有限。这些疗法存在哪些问题?如何提高疗效?
  • 【专利】 以细菌纳米磁小体为载体的复合肿瘤抗体疫苗及制备方法

    作者:张叔人 ; 唐翌姝 ; 王冬梅 ; 周春霞 ; 马文波 年份:2018
    摘要:本发明涉及一种以细菌纳米磁小体为载体的复合肿瘤抗体疫苗及制备方法,利用细菌纳米磁小为载体建立一种复合肿瘤抗体疫苗,建立一种新型简便高效的抗体治疗方式,为生物治疗提供一种新的免疫方法。
  • 【期刊】 携带重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子的溶瘤性1型单纯疱疹病毒联合阿霉素治疗小鼠乳腺癌的效果

    刊名:《中华肿瘤杂志》 作者:张叔人 ; 庄秀芬 ; 刘滨磊 ; 吴基良 ; 李小琴 ; 顾汉刚 ; 舒扬 关键词:溶瘤病毒 ; 乳腺肿瘤 ; 单纯疱疹病毒 ; 阿霉素 机构:江苏大学附属医院化疗科 ; 江苏大学附属医院化疗科 ; 江苏大学附属医院中心实验室 ; 国家癌症中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院免疫室 ; 湖北工业大学生物工程与食品学院湖北科技学院药学系 ; 湖北科技学院药学系 年份:2018
    摘要:目的评价携带重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子的溶瘤性1型单纯疱疹病毒(HSV1-hGM-CSF)对小鼠乳腺癌细胞系4T1的溶瘤作用,比较HSV1-hGM-CSF和阿霉素单药或联合使用治疗小鼠乳腺癌的效果。方法以不同感染复数(0、0.5、1和2)的HSV1-hGM-CSF和不同浓度(0、2、4和8 μg/ml)的阿霉素处理4T1细胞,观察HSV1-hGM-CSF和阿霉素在体外对4T1细胞的杀伤作用,以及对4T1细胞增殖、凋亡和细胞周期的影响。建立乳腺癌荷瘤小鼠模型,观察HSV1-hGM-CSF和阿霉素对荷瘤小鼠肿瘤生长、生存时间和毒副反应的影响。结果溶瘤病毒HSV1-hGM-CSF和阿霉素在体外均可以有效杀伤4T1细胞,可以明显抑制4T1细胞的增殖,阿霉素对4T1细胞细胞周期的影响主要表现为G2/M期阻滞,而HSV1-hGM-CSF可以均一性杀伤各细胞周期的细胞。荷瘤小鼠经阿霉素和HSV1-hGM-CSF治疗后16 d,阿霉素+高剂量HSV1-hGM-CSF组、阿霉素+低剂量HSV1-hGM-CSF组、阿霉素组、高剂量HSV1-hGM-CSF组、低剂量HSV1-hGM-CSF组和对照组荷瘤小鼠的肿瘤体积分别为(144.40±27.68)mm3、(216.80±57.18)mm3、(246.10±21.90)mm3、(327.50±44.24)mm3、(213.30±32.31)mm3和(495.8±75.87)mm3。与对照组比较,无论是阿霉素治疗还是HSV1-hGM-CSF治疗,均可以明显缩小荷瘤小鼠的原发肿瘤体积(P〈0.001)。阿霉素+高剂量HSV1-hGM-CSF组、阿霉素+低剂量HSV1-hGM-CSF组、阿霉素组、高剂量HSV1-hGM-CSF组、低剂量HSV1-hGM-CSF组和对照组荷瘤小鼠的中位生存时间分别为48、50、40、42、43和37 d。与对照组比较,阿霉素组、高剂量HSV1-hGM-CSF组和低剂量HSV1-hGM-CSF组荷瘤小鼠的中位生存时间均明显延长(P〈0.05)。结论溶瘤病毒HSV1-hGM-CSF联合阿霉素治疗小鼠乳腺癌具有协同抗肿瘤效应。
  • 【期刊】 携带重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子的溶瘤性1型单纯疱疹病毒联合阿霉素治疗小鼠乳腺癌的效果

    刊名:中华肿瘤杂志 作者:张叔人 ; 庄秀芬 ; 刘滨磊 ; 吴基良 ; 李小琴 ; 顾汉刚 ; 舒扬 关键词:溶瘤病毒 ; 乳腺肿瘤 ; 单纯疱疹病毒 ; 阿霉素 机构:江苏大学附属医院化疗科 ; 江苏大学附属医院化疗科 ; 国家癌症中心 ; 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院免疫室 ; 湖北工业大学生物工程与食品学院湖北科技学院药学系 ; 湖北科技学院药学系 ; 江苏大学附属医院中心实验室 年份:2018
    摘要:目的 评价携带重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子的溶瘤性1型单纯疱疹病毒(HSV1-hGM-CSF)对小鼠乳腺癌细胞系4T1的溶瘤作用,比较HSV1-hGM-CSF和阿霉素单药或联合使用治疗小鼠乳腺癌的效果.方法 以不同感染复数(0、0.5、1和2)的HSV1-hGM-CSF和不同浓度(0、2、4和8 μg/ml)的阿霉素处理4T1细胞,观察HSV1-hGM-CSF和阿霉素在体外对4T1细胞的杀伤作用,以及对4T1细胞增殖、凋亡和细胞周期的影响.建立乳腺癌荷瘤小鼠模型,观察HSV1-hGM-CSF和阿霉素对荷瘤小鼠肿瘤生长、生存时间和毒副反应的影响.结果 溶瘤病毒HSV1-hGM-CSF和阿霉素在体外均可以有效杀伤4T1细胞,可以明显抑制4T1细胞的增殖,阿霉素对4T1细胞细胞周期的影响主要表现为G2/M期阻滞,而HSV1-hGM -CSF可以均一性杀伤各细胞周期的细胞.荷瘤小鼠经阿霉素和HSV1-hGM-CSF治疗后16 d,阿霉素+高剂量HSV1-hGM-CSF组、阿霉素+低剂量HSV1-hGM-CSF组、阿霉素组、高剂量HSV1-hGM-CSF组、低剂量HSV1-hGM-CSF组和对照组荷瘤小鼠的肿瘤体积分别为(144.40±27.68)mm3、(216.80±57.18)mm3、(246.10±21.90)mm3、(327.50±44.24)mm3、(213.30±32.31)mm3和(495.8±75.87)mm3.与对照组比较,无论是阿霉素治疗还是HSV1-hGM-CSF治疗,均可以明显缩小荷瘤小鼠的原发肿瘤体积(P<0.001).阿霉素+高剂量HSV1-hGM-CSF组、阿霉素+低剂量HSV1-hGM-CSF组、阿霉素组、高剂量HSV1-hGM-CSF组、低剂量HSV1-hGM-CSF组和对照组荷瘤小鼠的中位生存时间分别为48、50、40、42、43和37 d.与对照组比较,阿霉素组、高剂量HSV1-hGM-CSF组和低剂量HSV1-hGM-CSF组荷瘤小鼠的中位生存时间均明显延长(P<0.05).结论溶瘤病毒HSV1-hGM-CSF联合阿霉素治疗小鼠乳腺癌具有协同抗肿瘤效应.
  • 【期刊】 肿瘤常规治疗方法的利弊与免疫治疗结合的关键点

    刊名:中华肿瘤防治杂志 作者:张叔人 年份:2016
    摘要:<正>肿瘤是局部疾病还是全身性疾病?通常认为肿瘤是基因病,是个别细胞发生基因突变所致,是少数细胞病变。从另一个角度来看,肿瘤又是全身性疾病,因为肿瘤的发生发展与机体的免疫系统有密切关系,压制免疫系统会促进肿瘤的发生。如器官移植为了防止宿主抗移植物反应(host versus graft reaction,HVGR)的发生,通常使用免疫抑制剂。一个澳大利亚的研究
  • 【会议】 放疗联合免疫治疗肿瘤是今后重要研究领域

    作者:张叔人 年份:2015
    摘要:放射治疗已有上百年历史,是目前治疗肿瘤的三大疗法之一。随着计算机技术和医学影像学的发展,各种"精确放疗"又得以快速发展。但放疗也存在许多问题。放射线可治疗癌症也可诱发癌症。放疗可促进免疫也可抑制免疫。射线穿射组织时不具备真正的组织特异性和选择性。放射后期某些副作用影响了生理功能、生活质量,严重的会致人于死地(如肺纤维化)。放疗促进M2巨噬细胞富集到肿瘤乏氧区;增加血液循环中的TGF-1等具有抑制免疫,促瘤发展。人们偶然发现放疗后非放射区产生远端抗肿瘤效应,使人们意识到放疗的疗效是与机体免疫系统密切
  • 【会议】 肿瘤慢周期细胞疫苗和临床转化策略

    作者:张叔人 机构:中国医学科学院北京协和医学院,肿瘤医院肿瘤研究所免疫室 ; 中国医学科学院北京协和医学院,肿瘤医院肿瘤研究所免疫室 年份:2015
    摘要:肿瘤治疗性疫苗多数临床研究疗效有限。美国FDA批准上市的前列腺癌DC疫苗Provenge,其生存期与对照组相比提高了4.1个月,虽然有效,但距离人们的期望值尚远。人们也期望应用肿瘤干细胞样疫苗获取更好的疗效。我们应用小鼠肿瘤模型研究发现肿瘤中慢周期细胞具有肿瘤干细胞特性。化疗药5-氟尿嘧啶富集的耐药细胞处于慢周期细胞中,也位于于侧群细胞群体中,克隆形成率高,成瘤率高。我们
  • 【期刊】 肿瘤生物治疗研究进展——放疗联合免疫治疗肿瘤是今后重要的研究领域

    刊名:《实用肿瘤杂志》 作者:张叔人 关键词:肿瘤/放射疗法 ; 放射免疫疗法 ; 免疫疗法 ; 综合疗法 机构:中国医学科学院肿瘤医院 ; 中国医学科学院肿瘤医院 ; 肿瘤研究所免疫学研究室 年份:2015
    摘要:放射治疗(radiation therapy,RT)已有上百年历史,是目前治疗肿瘤的三大疗法之一。约70%肿瘤患者的治疗会涉及放疗。该疗法在恶性肿瘤治愈率中占12%,显著优于化疗的5%。放射线只要剂量足够没有杀不死的癌细胞,但过量的放射也会致死。因此临床为减少不良反应限制放疗剂量。随着计算机技术和医学影像学的发展,各种精确放疗又得以快速发展,以减小不良反应。
  • 【会议】 Granzyme M is not only the bullet of immune cells but also the weapon of tumor cells

    摘要:Despite the marked progress that has been made by numerous oncologists in the battle against cancer over the past decades, drug resistance, metastasis and relapse resulting in high mortality remain a huge challenge to clinical therapy. Our previous study demonstrated that slow-cycling tumor cells are more resistant to chemotherapy and may be the source of tumor relapse and metastasis. We expect to find some new clues that account for tumor metastasis and chemoresistance through microarray assays. Accordingly, we focus on a unique gene termed granzyme M(GZMM) that was upregulated in slow-cycling tumor cells to investigate. GZMM, as a serine protease, is often expressed in natural killer cells and can induce cell apoptosis in com bination with perforin via the proteolysis of intracellular substrates. Recent evidence shows that the function of granzyme is various, such as degrading extracellular matrix(ECM), promting cytokine or growth factor production and direct antiviral effect. In the present study, we took a d irected approach to validate the expression of GZMM in murine carcinoma cell lines, human cancer cell lines and clinical carcinoma samples according to the microarray data. The results revealed GZMM was abnormally expressed in most colon carcinoma cells but rarely in adjacent normal epithelial cells. Furthermore the average IHC scores of GZMM in patients with metastasis were higher than in patients without metastasis, which indicated GZMM maybe related with tumor metastasis. GZMM was upregulated inslow-cyling CT26 and 4T1 cell with treatment of 5-FU. We constructed GZMM knock-in and knock-down cell lines by lentivirus transfection and confirmed the efficiency. The results showed GZMM had almost no significant influence on the proliferation of 4T1, LLC and CT26 cells, but GZMM knockdown could inhibit colony forming capacity and GZMM overexpression promote colony formation, which indicate GZMM enhance cell proliferation under hard condition. Drug sensitivity test revealed that GZMM knockdown in CT26 and LLC enhanced the sensitivity to cytotoxicity due to chemotherapy than the control, whereas GZMM overexpression in CT26 and 4T1 promoted the survival of cells undergoing treatment with chemotherapeutics. We also found GZMM knockdown in CT26 could inhibit the invasion and GZMM overexpression promoted invasion. Cytokine assay showed a significant decrease in IL-6 and VEGF upon CT26-sh GZMM treatment compared with the control, whereas 4T1-GZMM produced more IL-6 and VEGF than its counterparts. In vivo tumorigenicity displayed knockdown of GZMM in CT26 and LLC delayed tumor growth, where as overexpression of GZMM in CT26 accelerated tumor growth compared with the control. Knockin of GZMM in 4T1 significantly promoted metastases and reduced survival, which indicated GZMM facilitate cancer cells growth and metastases in vivo. Mechanism investigation revealed CT26 and 4T1 underwent EMT to some extent after 5-FU treatment. GZMM upregulation was accompanied by less epithelial features in 4T1, whereas GZMM downregulation occurred concurrently with decreased mesenchemal characteristics in CT26. These observations led to the hypothesis that the expression of GZMM in tumor cells is likely to be correlated with the EMT. To address which signaling pathway is involved in the process, we found the phosphorylation levels of ERK and AKT did not changed markedly. However, STAT3 phosphorylated at both Tyr705 and Ser727 were elevated remarkably in 4T1 cells overexpressing GZMM and decreased in CT26 cells in which GZMM was downregulated, whereas the total STAT3 levels remained unchanged, indicating that GZMM may influence the activation of STAT3 resulting characteristic changes in CT26 and 4T1 cells. In conclusion, o ur study describes the expression of GZMM in several murine malignant cells, human carci noma cells and clinical carcinoma samples and provides the first demonstration of a potentially important impact of GZMM on maintaining chemoresistance and promoting caner invasion, metastasis and EMT. It appears that granzyme M can be not only the bullet of immune cells but also the weapon of tumor cells.All of these results contribute to the understanding of GZMM and provide the new clues for clinical tumor therapy.
  • 【会议】 颗粒酶M在肿瘤细胞中的表达及功能研究

    作者:张叔人 ; 王慧茹 ; 马文波 ; 周春霞 关键词:颗粒酶M ; 耐药 ; 侵袭 ; STAT3 机构:中国医学科学院,北京协和学院,肿瘤医院肿瘤研究所免疫室 ; 中国医学科学院,北京协和学院,肿瘤医院肿瘤研究所免疫室 年份:2014
    摘要:研究背景:慢周期肿瘤细胞或休眠肿瘤细胞被认为能够抵抗传统的放化疗攻击而存活下来,并在合适地环境和条件下再次分裂增殖,从而成为肿瘤复发和转移的根源。在本实验室前期的研究发现,用5-氟尿嘧啶处理后的慢周期CT26细胞具有化疗耐药以及更高的致瘤性。为了挖掘其中的机制,我们用普通CT26和慢周期CT26做表达谱芯片比较,在众多表达呈现差异的基因中发现在免疫细胞中表达的颗粒酶M在慢周期肿瘤细胞中表达,因此做了深入研究。目的:为了明确颗粒酶M在肿瘤细胞中的表达情况以及其发挥的生物学作用。方法:在基因和蛋白水平检测颗粒酶M在肿瘤中表达;在CT26细胞中构建颗粒酶M的敲降模型,CCK-8体外检测其增殖和耐药、ELISA检测分泌细胞因子、transwell检测侵袭等方面功能变化;利用小鼠皮下成瘤模型,明确其在体内发挥的作用;western blot检测颗粒酶M敲降和过表达模型中AKT、ERK、STAT3等信号通路的变化。结果:小鼠和人肿瘤细胞系中颗粒酶M表达为阳性,慢周期CT26细胞中颗粒酶M表达上调;CT26敲降颗粒酶M后对化疗药物5-氟尿嘧啶和顺铂的杀伤更敏感,侵袭能力下降,分泌IL-6和VEGF显著降低,小鼠体内成瘤下降,肿瘤生长显著减少,相比于普通CT26,敲降后STAT3磷酸化水平显著降低。结论:我们证明了小鼠和人肿瘤细胞中表达颗粒酶M,敲降后能显著降低肿瘤细胞耐和侵袭能力,抑制STAT3信号通路活化,减少IL-6和VEGF分泌,体内显著降低肿瘤生长。
  • 【期刊】 SLC-Her-2/neu-P53-Fc融合基因重组腺病毒表达载体的构建及检测

    刊名:癌症进展 作者:张叔人 ; 王慰敏 ; 孙文欣 ; 钱海利 ; 王海娟 ; 林晨 关键词:c-erbB-2 ; p53 ; 趋化因子SLC ; 重组腺病毒 ; 表达载体 机构:西安交通大学第一附属医院妇产科 ; 西安交通大学第一附属医院妇产科 ; 中国医学科学院肿瘤医院肿瘤研究所分子肿瘤学国家重点实验室 年份:2014
    摘要:目的构建携带融合基因SLC-Her-2/neu-P53-Fc(SLC-HP-Fc)的重组腺病毒AdEasyTM-SLC-HP-Fc表达载体。方法提取SLC-HP基因及含Fc段基因的质粒构建携带目的基因的腺病毒穿梭载体pShuttle-CMVSLC-HP-Fc,经酶切线性化后转入含有pAdEasy-1质粒的E.coli BJ5183中进行同源重组,得到重组腺病毒真核表达载体AdEasyTM-SLC-HP-Fc。线性化后的病毒表达载体通过脂质体Lipofectamine 2000转染293细胞,通过包装扩增并经PCR鉴定后得到大量复制病毒并纯化保存。结果得到重组腺病毒AdEasyTM-SLC-HP-Fc,成功转染293细胞出现细胞病变反应,经酶切及PCR法确定目的基因的表达。结论成功构建了SLC-Her-2/neu-P53-Fc融合基因重组腺病毒表达载体,并建立了重组腺病毒AdEasyTM-SLC-HP-Fc种子病毒库和工作病毒库,为进一步研究该融合基因与肿瘤相关作用奠定了实验基础。
  • 【会议】 靶向肿瘤干细胞抗原EpCAM的过继性T细胞免疫治疗前列腺癌的研究

    作者:张叔人 ; 邓振领 ; 吴艳红 ; 马文波 ; 周春霞 ; 张玉倩 关键词:嵌合抗原受体 ; 肿瘤干细胞 ; EpCAM ; 前列腺癌 机构:北京协和医学院中国医学科学院肿瘤医院肿瘤研究所,免疫室 ; 北京协和医学院中国医学科学院肿瘤医院肿瘤研究所,免疫室 年份:2014
    摘要:研究背景:嵌合抗原受体(CAR)修饰的T细胞显示出的靶向性、杀伤活性和持久性为过继性细胞免疫治疗注入了新的解决方案。目前,许多关于CAR-T治疗肿瘤的l临床试验正在进行,并且取得了一些可喜的成果。肿瘤抗原的选择对于CAR-T细胞的治疗效果具有一定的影响。目的:由于肿瘤干细胞在肿瘤的快速生长和转移的过程中起着重要的作用,因此我们想探讨靶向肿瘤干细胞抗原EpCAM是否可以产生显著的抗肿瘤效应。方法:我们首先构建了靶向EpCAM的逆转录病毒载体pLNCX-EpCAM.CAR以及携带luciferase的逆转录病毒载体pLNCX-LUC2,并采用Takara的逆转录病毒包装试剂盒包装出相应的病毒。pLNCX-LUC2病毒感染Hela、PC3和PC3M细胞,筛选出稳定表达luciferase的肿瘤细胞克隆用于后续的体内外实验。luciferase生物发光法检测PBL对肿瘤细胞的体外杀伤作用。应用PC3M腹腔种植NOD-SCID的模型来检测PBL-CAR对肿瘤生长的体内抑制作用:应用PC3人工肺转移模型来检测PBL-CAR对肿瘤转移能力的抑制作用。结果:(1)我们成功构建了靶向肿瘤干细胞抗原EpCAM的嵌合抗原受体pLNCX-EpCAM.CAR,包装好病毒颗粒,并成功转导至人外周血淋巴细胞(PBL)中,转导效率约48%:(2)PC3细胞EpCAM阳性率约13%,且EpCAM+/PC3细胞生长速度明显比EpCAM-/PC3生长速度快;PC3M细胞EpCAM阳性率约98%,且PC3M是PC3细胞中具有高转移能力的细胞克隆,提示EpCAM可能与前列腺癌的转移相关;(3)我们在体外应用生物发光法检测PBL-EpCAM.CAR对前列腺癌细胞PC3和PC3M的杀伤作用:PBL-EpCAM.CAR对EpCAM阴性的Hela细胞无特异性杀伤,对EpCAM阳性的PC3M细胞及EpCAM部分阳性的PC3产生特异性杀伤,并呈剂量依赖性。当PC3M细胞与PBL-EpCAM.CAR共培养时,PC3M显著刺激PBL-EpCAM.CAR增殖:(4)在PC3M腹腔种植NOD-SCID的模型中,PBL-EpCAM.CAR能够显著抑制PC3M腹腔肿瘤的生长:(5)在PC3人工肺转移模型中,PBL-EpCAM.CAR能显著抑制肺转移,延长NOD-SCID的生存期。结论:我们的数据显示PBL-EpCAM.CAR能显著抑制前列腺癌的生长与转移,提示靶向EpCAM或其他肿瘤干细胞抗原的过继性T细胞治疗在肿瘤的治疗中具有很大的潜能。
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